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微填充床反應器（µPBR）呈柱狀結構，材質通常為玻璃、聚合物或不銹鋼等。直徑為厘米甚至毫米的微填充床反應器內裝填一定高度的微粒、微滴或多孔材料用于固定催化劑或反應物。

盡管均相催化劑具有優異的活性和選擇性，但是藥物分子對重金屬含量有嚴格限制，濃度過高可能導致目標產物的金屬污染。

微填充床反應器內的非均相催化劑，因其易分離并且催化劑中大部分金屬與載體（如SiO₂、蒙脫石、分子篩、聚合物微珠等）緊密結合，可降低目標產物的金屬污染程度^[¹^]。

非均相催化劑活性隨著反應時間的延長逐漸下降，導致轉化率和產率不穩定，且其傳熱速率低于同尺寸的毛細管微反應器和板式微反應器，當顆粒在填充柱中分布不均勻、粒徑分布較寬時，可能影響流動穩定性。

然而，與間歇反應器相比，微填充床反應器的氣-液-固相界面接觸面積大、反應時間短、生產效率高，適用于藥物連續流合成中涉及固體催化劑的反應體系。

Sang等^[^2]研究了微填充床反應器內氣-液表觀速度和催化劑粒徑對傳質性能的影響，發現體積傳質系數隨氣-液表觀速度的增加而增大，隨顆粒粒徑的增大而減小。微填充床反應器的液相體積傳質系數為0.15~2.76 s^-1，比傳統滴流床反應器高1~2個數量級。Su等^[^3]在微填充床反應器中填充石英砂微粒以強化液-液兩相傳質。研究表明該反應器內能夠形成高度分散的微液滴，總體積傳質系數比傳統的釜式反應器和靜態混合器高3個數量級。微填充床反應器具有優異的傳質性能，但其在藥物的均相連續流合成中的應用較少，故本文主要討論在微填充床反應器中進行藥物的非均相合成。

非小細胞肺癌約占肺癌比例的87%，厄洛替尼作為非小細胞肺癌治療的靶向藥物，其治療效果和耐受性均表現優異。Jin等^[^4]成功開發出基于微反應技術的五步法連續流合成厄洛替尼的工藝，其中，第一步液-固兩相醚化反應在微填充床反應器中進行。由于催化劑碳酸鉀在溶劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的溶解度低，反應液呈漿狀，易導致毛細管或板式微反應器堵塞，故選用微填充床反應器（內徑為4.5 mm，長度為11 cm）進行Williamson醚合成，如圖1所示。該反應器填充了催化劑碳酸鉀和分散相SiO₂（75~150 μm），注入含有14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床反應器出口端配置75 psi的背壓閥，反應溫度可提高至150℃，僅需10 min的停留時間，厄洛替尼中間體15的產率可達99%。與間歇過程（反應時間為180 min，產率98%）相比，微填充床反應器不僅大幅縮短反應時間，還確保了產物的高選擇性。

圖1 微填充床反應器中合成厄洛替尼中間體15(1 psi=6.89 kPa)加氫反應是典型的氣-液-固三相反應，占整個制藥行業反應的10%~20%^[5-6]。在石化和精細化工中，固定床催化加氫是一項成熟的技術，產品年需求量超千噸，而制藥領域API的年需求量為300~4500 kg^[7-9]。
大規模加氫反應由于使用易燃氫氣、易自燃的催化劑以及累積不穩定的中間體從而導致安全問題。間歇釜式工藝雖然通過攪拌可增大氣-液兩相界面積、延長氫氣在液相的滯留時間，但仍面臨氣-液傳質效率低、安全性差及反應時間長等問題，例如，部分芐基加氫過程需長達72 h。微填充床反應器相較于高壓釜式反應器，具有體積小、氫氣保留量低、固載化催化劑易分離等優勢，因而增強了加氫反應的安全性。同時，其軸向返混較小、停留時間分布窄，提高了目標產物的選擇性。再者，微填充床反應器通過增大氣-液-固三相界面接觸面積、提高傳熱傳質效率，極大縮短反應時間，實現高效、綠色且安全的加氫過程。目前，國內已有商業化連續流氫化反應系統，如歐世盛科技已經展示了其在工業應用中的潛力。

圖2 歐世盛全自動微反應設備
經硝基芳烴氫化制備芳香胺在藥物合成領域中獲得廣泛應用，例如用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺（DAAN）化合物。Jones等^[^10]的研究證實，采用H-Cube微填充床反應器進行硝基苯化合物的氫化反應（表1），僅需2 min停留時間，所合成的苯胺衍生物產率達85%~98%。

表1 H-Cube微填充床反應器內加氫反應的結果Table 1 Results for hydrogenation reaction in micropacked-bed reactor of H-Cube

盡管微填充床反應器在硝基芳烴氫化反應中表現出高效的反應性能，但所用的非均相催化劑性能仍有待提高。傳統金屬催化劑在短期內其活性一般較高，但其易團聚失效，影響反應器長期穩定運行。因此，制備更高效穩定的催化劑至關重要。由于介孔材料具有高比表面積、抗塌陷、暴露更多的金屬活性位點以及減少金屬團聚等優勢，Chai等^[12]采用介孔Pd@SBA-15取代傳統塊狀Pd/C催化劑，構建了連續流氫化反應裝置（圖2）。

該裝置中，催化劑填裝于高效液相色譜柱（直徑5 mm，長50 mm）內，反應器垂直放置并通過水浴精確控溫。反應液與氫氣經T型混合器進入微填充床反應器內，利用背壓閥控制系統壓力。通過優化反應參數，硝基芳烴的轉化率在1 min的停留時間即達到99%，遠超塊狀Pd/C催化劑，實現了高效及高選擇性加氫與24 h穩定運行。

圖3 微填充床反應器中連續流氫化反應的裝置
在多步反應合成藥物過程中，均相催化劑后處理煩瑣。微填充床反應器采用固體催化劑，可簡化反應液與催化劑的分離過程。Tsubogo等^[11]利用四個串聯的微填充床反應器，通過四步反應合成抗炎、抗腫瘤的羅利普蘭，此過程中分別使用非均相非手性催化劑和手性催化劑成功制備(S)-羅利普蘭和(R)-羅利普蘭。實驗證實該系統可穩定運行一周以上，產量達997.8 mg/24 h。此連續流合成系統結構簡單、穩定性高且無金屬催化劑浸出，經過程放大后實現了羅利普蘭的千克級合成，且無須分離任何中間體及催化劑。由于填充的非均相催化劑顆粒剪切及破碎反應流體，能夠強化多相傳質以及提高催化劑活性位點與反應物間的接觸概率，可實現環保、高效的藥物生產過程。

盡管固體催化劑需定期再生或更換，且流速過大時易導致微填充床反應器的壓降過大，但該類微反應器在復雜手性物質/藥物的連續流合成中仍具明顯優勢，是含有固體的兩相或者氣-液-固三相反應的首選微反應器設備。

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