甲基砜（MSM）是一種重要的有機(jī)硫化物，在膠原蛋白合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并具有潛在的健康益處，包括提高胰島素敏感性和促進(jìn)體內(nèi)糖代謝。傳統(tǒng)用于MSM生產(chǎn)的硝酸鹽氧化法存在廢酸產(chǎn)生量高、MSM產(chǎn)品氣味難聞、安全隱患等缺點(diǎn)。在綠色化學(xué)的倡導(dǎo)下，過氧化氫被用作氧化劑，通過氧化二甲基亞砜(DMSO)來制備MSM。該工藝副產(chǎn)物僅為水和氧，具有純度高、原子利用率高、工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)，受到人們的密切關(guān)注。在實(shí)際生產(chǎn)中，半間歇式反應(yīng)器仍在使用，但由于反應(yīng)的高放熱特性，該工藝存在嚴(yán)重的安全隱患。一旦反應(yīng)器傳熱不足，反應(yīng)體系的局部區(qū)域?qū)a(chǎn)生熱點(diǎn)，這可能導(dǎo)致關(guān)鍵的安全問題，包括熱失控和爆炸。

對(duì)于高放熱反應(yīng)，微通道反應(yīng)器可以有效地去除反應(yīng)熱并穩(wěn)定反應(yīng)溫度，從而防止熱失控。此外，微通道反應(yīng)器尺寸較小，減少了反應(yīng)物持量，顯著提高了反應(yīng)過程的安全性。近年來，微通道技術(shù)應(yīng)用于各種高風(fēng)險(xiǎn)反應(yīng)，包括硝化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、加氫反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、?；磻?yīng)等。文中構(gòu)建了幾種不同規(guī)格的微通道反應(yīng)器，并將其應(yīng)用于MSM的連續(xù)流合成，獲得了高產(chǎn)率和高純度。

單溫控微通道反應(yīng)器中的連續(xù)反應(yīng)過程：在單溫控微通道實(shí)驗(yàn)平臺(tái)上，選擇了3種不同內(nèi)徑、壁厚相同(2mm × 1mm、3mm × 1mm 和4mm × 1mm)的聚四氟乙烯(PTFE)管作為微通道反應(yīng)器MR-1。將聚四氟乙烯管置于恒溫水浴中，通過調(diào)節(jié)水浴溫度Tw來改變反應(yīng)溫度，通過改變聚四氟乙烯管的長度來控制反應(yīng)物的停留時(shí)間。

在2mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當(dāng)催化劑用量為0.0005 mol時(shí)，在不同溫度下，隨著停留時(shí)間的延長，MSM的產(chǎn)率逐漸增加。隨著Tw的增加，反應(yīng)速率加快，MSM的收率逐漸增加。此外，當(dāng)Tw由70 °C提高到80 °C時(shí)，不同停留時(shí)間下的MSM收率變化不大，這可能與催化劑用量低限制了反應(yīng)速率有關(guān)。因此，溫度的升高和停留時(shí)間的延長有利于低劑量催化劑獲得較高的MSM收率；當(dāng)催化劑用量為0.001 mol時(shí)，在停留時(shí)間不超過4 min時(shí)，隨著停留時(shí)間的增加，MSM的產(chǎn)量逐漸增加。當(dāng)停留時(shí)間從4 min延長到5 min時(shí)，MSM的產(chǎn)量有不同程度的下降。造成這種現(xiàn)象的主要原因是在前4 min內(nèi)，由于DMSO濃度較高，DMSO的氧化反應(yīng)占主導(dǎo)地位。當(dāng)停留時(shí)間超過4 min時(shí)，體系中的DMSO濃度降低，H₂O₂分解反應(yīng)的副反應(yīng)占主導(dǎo)地位。H₂O₂分解反應(yīng)產(chǎn)生的水稀釋了體系中MSM的濃度，導(dǎo)致MSM收率降低。此外，由于MSM的升華溫度較低，部分MSM會(huì)隨著H₂O₂分解產(chǎn)生的氧氣逃逸到外部環(huán)境中；當(dāng)催化劑用量為0.002 mol 時(shí)，在Tw為40°C時(shí)，隨著停留時(shí)間的增加，MSM的產(chǎn)率增加。當(dāng)溫度超過50°C時(shí)，在2 min時(shí)最高產(chǎn)量達(dá)到最高值。當(dāng)停留時(shí)間超過2 min時(shí)，MSM產(chǎn)量隨停留時(shí)間的增加而減少。這種現(xiàn)象可歸因于高催化劑用量引起的副反應(yīng)增加。由此可見，催化劑用量越大，Tw值越高，不利于MSM收率的提高。

在3mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當(dāng)催化劑用量為0.0005 mol時(shí)，隨著停留時(shí)間的延長，MSM的產(chǎn)率逐漸增加。隨著Tw的增加，反應(yīng)速率加快，MSM的收率逐漸增加。此外，在相同條件下，與2mm × 1 mm聚四氟乙烯(PTFE)管內(nèi)的連續(xù)流動(dòng)工藝相比，MSM 產(chǎn)率有所提高，這可能與反應(yīng)器的傳熱能力有所降低有關(guān)；當(dāng)催化劑用量為0.001 mol 時(shí)，在40 °C隨著停留時(shí)間的延長，MSM收率均勻增加，表明在此條件下流動(dòng)體系中反應(yīng)穩(wěn)定。當(dāng)溫度超過40 °C 時(shí)，停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)量的影響逐漸減小，在60 °C時(shí)產(chǎn)量達(dá)到最大值，當(dāng)溫度超過60 °C時(shí)，由于H₂O₂在高溫下的分解作用，MSM的產(chǎn)率開始略有下降；當(dāng)催化劑用量為0.002 mol時(shí)，在較短的停留時(shí)間內(nèi)可以獲得最大的MSM產(chǎn)率。催化劑用量和Tw值越高，H₂O₂分解越嚴(yán)重。

在4mm × 1 mm聚四氟乙烯管中，當(dāng)催化劑用量為0.0005 mol時(shí)，隨著停留時(shí)間的延長，MSM的產(chǎn)率逐漸增加，而水浴溫度的變化對(duì)產(chǎn)率的影響不大。造成這種現(xiàn)象的主要原因是管徑的增大降低了反應(yīng)器的傳熱效果，流動(dòng)體系中反應(yīng)產(chǎn)生的熱量不能及時(shí)去除。在催化劑用量為0.001 mol時(shí)，Tw值和停留時(shí)間對(duì)MSM產(chǎn)率的影響較小。當(dāng)停留時(shí)間較短時(shí)，由于反應(yīng)物濃度較高，反應(yīng)速率較快，反應(yīng)初期熱釋放較大。當(dāng)停留時(shí)間增加到3分鐘時(shí)，流動(dòng)體系中的反應(yīng)物有足夠的時(shí)間參與反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多的MSM。隨著停留時(shí)間的延長，流動(dòng)體系中剩余的H₂O₂在催化劑的作用下分解，導(dǎo)致MSM收率降低。當(dāng)催化劑用量為0.002 mol時(shí)，隨著停留時(shí)間的增加，MSM的產(chǎn)量先增加后減少。

因此，微通道反應(yīng)器在單個(gè)溫控微通道中的傳熱效率主要受管徑的影響。在傳熱效率較低的大直徑反應(yīng)器中，催化劑用量的增加可以加速反應(yīng)速率，降低了水浴溫度對(duì)主反應(yīng)的影響，同時(shí)加速了H₂O₂的分解副反應(yīng)。此外，實(shí)現(xiàn)理論停留時(shí)間也比較困難，會(huì)出現(xiàn)流動(dòng)系統(tǒng)的熱失控現(xiàn)象。

雙溫控微通道反應(yīng)器中的連續(xù)反應(yīng)過程：通過H₂O₂半間歇氧化DMSO的放熱行為，可以發(fā)現(xiàn)在微通道的前段發(fā)生了劇烈的反應(yīng)。這是由于在反應(yīng)的初始階段釋放了大量的熱量，外部水浴環(huán)境無法及時(shí)清除，導(dǎo)致部分反應(yīng)物熱失控。對(duì)于這個(gè)問題，雙溫控微通道反應(yīng)器MR-2被設(shè)計(jì)來優(yōu)化反應(yīng)過程。

當(dāng)?shù)谝粋€(gè)溫控區(qū)的停留時(shí)間為0.5 min，第二個(gè)溫控區(qū)為3.5 min時(shí)，隨著第二溫控區(qū)溫度Ts的升高，MSM產(chǎn)率不斷增加，在75 °C 時(shí)達(dá)到最大值。在第一溫控區(qū)溫度Tf為20 °C和25 °C時(shí)，反應(yīng)體系可以獲得較高的MSM收率。這是由于Tf的增加導(dǎo)致反應(yīng)體系的傳熱效率降低，并出現(xiàn)一些熱點(diǎn)，導(dǎo)致H₂O₂的分解，縮短了實(shí)際停留時(shí)間；當(dāng)?shù)谝粶囟瓤刂茀^(qū)停留時(shí)間為1.0 min，第二溫度控制區(qū)停留時(shí)間為3.0 min時(shí)，在Tf為20 °C 時(shí)，隨著Ts溫度的升高，MSM的收率增加。當(dāng)Tf為40 °C，Ts超過65 °C時(shí)，MSM收率的降低可歸因于流動(dòng)體系中H₂O₂的分解。此外，當(dāng)溫度為80 °C時(shí)，隨著Tf的增加，MSM的產(chǎn)率降低。因此為了保持流動(dòng)體系的穩(wěn)定性，避免H₂O₂副反應(yīng)的分解，確保更多的原料進(jìn)入第二溫控區(qū)參與主反應(yīng)并產(chǎn)生MSM，需要降低Tf值；當(dāng)?shù)谝粶囟瓤刂茀^(qū)停留時(shí)間為2.0 min，第二溫度控制區(qū)停留時(shí)間為2.0 min時(shí)，在Tf值分別為20 °C和25 °C，流動(dòng)體系中MSM的產(chǎn)率隨著溫度的升高而增加。然而，當(dāng)Tf超過30 °C時(shí)，由于傳熱效率降低，流動(dòng)系統(tǒng)產(chǎn)生熱點(diǎn)，從而縮短了反應(yīng)物的實(shí)際停留時(shí)間。Ts的較高值會(huì)加劇流動(dòng)系統(tǒng)中熱點(diǎn)的產(chǎn)生，并導(dǎo)致H₂O₂的持續(xù)分解，大大降低了MSM的收率。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雙溫控制連續(xù)流工藝可以有效地提高MSM的收率。通過降低水浴溫度可以增加反應(yīng)介質(zhì)與外部水浴的溫差，提高微通道系統(tǒng)的傳熱效率。與停留時(shí)間為0.5 -3.5和2.0 -2.0 min相比，停留時(shí)間為1.0 -3.0 min的雙溫控反應(yīng)體系得到的MSM收率較高。在第一溫度控制區(qū)停留時(shí)間太短或太長不利于提高MSM產(chǎn)率。

當(dāng)催化劑用量為0.0005 mol 時(shí)，隨著停留時(shí)間的延長和Tj的增加，反應(yīng)體系中的MSM產(chǎn)率逐漸增加。微型反應(yīng)器中催化劑用量低限制了體系的反應(yīng)速率，提高Tj值可以獲得較高的MSM收率。在催化劑用量為0.001 mol時(shí)，當(dāng)溫度從40 °C上升到60 °C時(shí)，隨著停留時(shí)間的延長，MSM的產(chǎn)量增加。當(dāng)溫度超過60 °C時(shí)，隨著Tj的增加，MSM的產(chǎn)量下降。而且，當(dāng)溫度高于60 °C時(shí)，隨著停留時(shí)間的延長，MSM的產(chǎn)量先增加后減少。結(jié)果表明，催化劑用量的增加一方面會(huì)加快氧化反應(yīng)的進(jìn)程，另一方面會(huì)引起少量的H₂O₂分解。當(dāng)催化劑用量為0.002 mol時(shí)，在不同停留時(shí)間下，隨著Tj的增加，MSM產(chǎn)量逐漸減少。另外，停留時(shí)間的延長只能提高40 °C下的產(chǎn)量，停留時(shí)間對(duì)產(chǎn)量的影響隨著Tj的進(jìn)一步增加而逐漸減小。當(dāng)溫度超過60 °C 時(shí)，停留時(shí)間越長，MSM的產(chǎn)量越低。

通過熱電偶來監(jiān)測不同工藝條件下四個(gè)位置點(diǎn)的溫度，同一流程下的四個(gè)溫度監(jiān)測站點(diǎn)按降序依次為：1 > 2 > 3 > 4。這一趨勢(shì)主要是由于當(dāng)原料反應(yīng)物被泵入放大微反應(yīng)器時(shí)，高濃度的反應(yīng)物和快速的反應(yīng)速率導(dǎo)致更高的熱量產(chǎn)生。這導(dǎo)致了顯著的熱量積累和Tr的上升。當(dāng)反應(yīng)物向前移動(dòng)時(shí)，DMSO和H₂O₂濃度的持續(xù)降低導(dǎo)致反應(yīng)速率的降低，從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)生的熱量的降低。另外，反應(yīng)器內(nèi)的四通管配件可以有效地將反應(yīng)熱散發(fā)到外部環(huán)境中，最終使被測試的Tr低于外部水浴溫度。

通過比較不同催化劑用量下的溫度變化，可以觀察到在40°C下催化劑用量為0.002 mol的反應(yīng)體系的Tr值高于其他兩組。這是因?yàn)楦邉┝康拇呋瘎┘铀倭朔磻?yīng)，并驅(qū)動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)在相同的停留時(shí)間內(nèi)釋放更多的熱量。隨著Tj的增加，催化劑用量較低的反應(yīng)體系也獲得了較高的反應(yīng)速率，不同催化劑用量的反應(yīng)體系之間的溫度差逐漸減小。然而，當(dāng)Tj達(dá)到80°C時(shí)，0.002mol催化劑用量的反應(yīng)溫度低于其他兩組。這是因?yàn)楦邷貢?huì)導(dǎo)致H₂O₂分解，從而產(chǎn)生大量氧氣，從而減少反應(yīng)物的實(shí)際停留時(shí)間。

在保持理論停留時(shí)間為5 min的條件下，采用排水法測定了不同工藝條件下反應(yīng)體系的產(chǎn)氧量。結(jié)果可以看出催化劑用量的增加和Tj值的增加都加劇了體系中H₂O₂的分解，增加了單位時(shí)間內(nèi)的氧生成量。產(chǎn)氧量顯著增加。系統(tǒng)中大量的氧氣生成意味著H₂O₂分解的副反應(yīng)加劇，這不利于提高系統(tǒng)中MSM的產(chǎn)率。

結(jié)果表明，在H₂O₂氧化DMSO制備MSM的連續(xù)放大過程中，特殊結(jié)構(gòu)的石英玻璃管具有優(yōu)良的傳熱性能。催化劑用量過低會(huì)導(dǎo)致MSM收率降低，而催化劑用量過高會(huì)導(dǎo)致不可控反應(yīng)和副反應(yīng)的增加。因此，在擴(kuò)大連續(xù)過程中，催化劑用量為0.001 mol是首選，這樣可以保證快速反應(yīng)速度，減少流動(dòng)系統(tǒng)中過多的熱點(diǎn)，避免反應(yīng)失控。溫度監(jiān)測表明，系統(tǒng)的放熱階段主要集中在管道的前段。連接到熱電偶的金屬四通管件具有很高的散熱特性。在工業(yè)生產(chǎn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)重視熱電偶監(jiān)測溫度與流量系統(tǒng)實(shí)際溫度的差異，以避免由于溫度監(jiān)測誤差引起的工藝設(shè)計(jì)誤差，從而導(dǎo)致反應(yīng)過程不可控。

催化劑用量為0.001 mol，反應(yīng)物在反應(yīng)器中的總停留時(shí)間為5 min，總反應(yīng)時(shí)間為4 min，1-3反應(yīng)板的Tj值設(shè)定在25 °C，4-10反應(yīng)板的Tj值設(shè)定在80 °C。經(jīng)過20 min的穩(wěn)定進(jìn)料后，進(jìn)行2 min的取樣，并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品MSM的產(chǎn)量進(jìn)行了分析。利用MSM紅外測定濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出MSM的收率為95.3%，時(shí)間收率為2.55 kg·h^-1。連續(xù)進(jìn)料300個(gè)工作日，MSM的年平均時(shí)間產(chǎn)量為18.36 t·a^-1，年平均空間產(chǎn)量為36.43 t·a^-1·m^-3。

四種反應(yīng)過程的對(duì)比分析：根據(jù)前文提供的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和條件，計(jì)算了Easy max實(shí)驗(yàn)工藝、RC1反應(yīng)量熱儀實(shí)驗(yàn)工藝、3mm × 1 mm微通道實(shí)驗(yàn)工藝和工業(yè)化微通道反應(yīng)器工藝生產(chǎn)MSM的收率。很明顯，微通道連續(xù)流動(dòng)擴(kuò)增過程顯著提高了MSM的生產(chǎn)率，同時(shí)保持了高的收率。此外，該工藝在工業(yè)生產(chǎn)中是切實(shí)可行和安全的。

對(duì)RC1半間歇工藝和MR-4連續(xù)流優(yōu)化工藝的參數(shù)進(jìn)行了對(duì)比分析。該工藝的改進(jìn)使時(shí)空收率提高了近十倍。此外，連續(xù)流中的最高超限溫度不超過10 ℃，超溫時(shí)間小于20 s，表明采用微通道工藝可以避免失控反應(yīng)，有效地改善制備MSM的本質(zhì)安全。同時(shí)，通過年平均時(shí)間產(chǎn)量和空間產(chǎn)量的比較，可以看出微通道連續(xù)流工藝可以顯著提高生產(chǎn)能力，節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和成本，具有較好的應(yīng)用前景。因此，該工藝對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)具有實(shí)際可行性和安全性。

Continuous-Flow Synthesis of Methyl Sulfone with Microchannel Reactors: A Safer and Efficient Production Strategy.

Zhiquan Chen, Jian Liu, Lei Ni*, Juncheng Jiang*, Yuan Yu, and Yong Pan.

Organic Process Research & Development (IF 3.4) 2023.

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00106.