流動化學的最終目標是能用簡單的底物連續而有序地產生復雜的有機分子。近十幾年來,科學家們對這種理想型流動反應的集成進行了研究,其中最經典的例子是Tsubogo等[1]報道的(R)-和(S)-咯利普蘭的多步連續流動合成。
咯利普蘭是一種GABA衍生物,具有抗炎、免疫抑制和抗腫瘤等作用。Tsubogo等使用可從商業上購買的苯甲醛和硝基甲烷為起始原料,在不分離任何中間體、催化劑、副產物和剩余試劑的情況下在連續流系統中通過8步反應(4步使用非均相催化劑)合成(S)-咯利普蘭,產量為997.8mg/24h,ee值為96%。4步非均相催化反應包括:硝基甲烷與芳醛的催化縮合反應、PS-(S)-pybox-CaCl2催化丙二酸二甲酯的不對稱加成反應、Pd/DMPSi-C催化硝基的還原反應、Si-COOH催化甲酯的水解脫羧反應,如圖1所示,該流動系統可以至少穩定工作1周。
圖 1 連續流動系統中合成(R)/(S)-咯利普蘭
在該流動系統中,每個步驟都可以通過接收器進行實時分析,而且所有使用的催化系統都是理想的Ⅳ型催化系統,在目標產品中沒有檢測到固體催化劑殘留。
此外,這是第一個在多步連續流系統中合成藥物或生物活性物質時使用手性催化劑的例子,并且只需將PS-(S)pybox-CaCl2替換成PS-(R)-pybox-CaCl2即可對(R)咯利普蘭進行連續流動合成,作者還認為該流動系統同樣適用于其他GABA衍生物的連續流動合成。
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通過將非均相催化劑應用到連續流動系統中,在連續流動條件下進行的催化反應,與傳統的間歇合成方法相比,這種催化流動反應合成方法更安全、更經濟、更省時、更節省空間,在環境相容性、效率和安全性方面具有優勢,更符合綠色可持續化學的要求。
由于反應發生在有催化劑填充的狹小空間中,使得反應物可與催化劑充分接觸,增加活性中間體的濃度,提高反應活性。此外,將非均相催化劑應用到連續流動系統中還可以避免相關雜質的產生或 催化劑的殘留,反應結束后無需處理,使化合物的多步連續流動合成能夠有效進行。
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